Анатолий Борисович, как и обещал, опубликовал список исследований и публикаций, касающихся препаратов. Эта публикация не удовлетворила нас (и не только нас) ни в коей мере.

В ФБК нет врачей, биологов или фармацевтов, однако существует много экспертов, в знаниях и объективности подхода которых мы не сомневаемся.

Мы попросили известного врача, кандидата медицинских наук, кардиолога, организатора здравоохранения, члена Американской Ассоциации Сердца и Европейского Общества Кардиологов, автора более 85 научных публикаций Ярослава Ашихмина подготовить статью-ответ главе РОСНАНО.

Ярослав любезно согласился и написал текст в научно-популярном стиле, чтобы он был понятен широкому кругу читателей.

Ниже текст полностью, а затем некоторые мои соображения о том, как дальше может развиваться эта дискуссия.

Имя им - Кагоцел

Автор - Ярослав Ашихмин

Препарат Кагоцел относится к группе так называемых «иммуномодуляторов» и «индукторов интерферона», призванных усиливать иммунный ответ против вирусной инфекции. В «пробирке» так и происходит, но организм устроен значительно сложнее. Представьте, что иммунная система – это армия, а вирус – агрессор. Появление вируса в организме вызывает мощную активацию иммунной системы, оно само собой усиливает синтез защитного интерферона почти до максимума. Теперь представим, что во время разворачивания сил армии, откуда ни возьмись прилетают инопланетяне и дают дубинкой по голове без разбора каждому военному с целью их дополнительно «простимулировать к бою». Примерно это происходит при попадании «иммуномодуляторов» в кровь. Нужно понимать, что люди сосуществуют с вирусами с момента их появления на Земле. Система иммунитета великолепно настроена, ее можно сравнить с элитными подразделениями спецназа (пресловутое «снижение иммунитета» – это один из мифов, успешно используемых производителями иммуностимуляторов).

В большинстве случаев дополнительное введение «иммуномодулятора» никак не сказывается на ходе войны против вируса: легкий удар дубинкой игнорируется профессиональными военными, продолжающими делать свое дело. Вирусы приобретают частичную «устойчивость» к интерферонам, но в арсенале иммунной системы есть множество других спецсредств, многие из которых, кстати, кардинально превосходят «систему интерферона» по эффективности. Есть и другие сценарии. Если из-за индивидуальных особенностей организма и типа вируса интерферон отлично «сработал», армия может не разработать эффективный план для отражения новой волны инфекции (специфический иммунитет сформируется не полностью). И вместо того, чтобы очень быстро нейтрализовать похожий вирус при новой встрече, она будет ждать стимуляцию извне (вы пойдете покупать стимулятор иммунитета, чего очень ждет производитель).

Второй сценарий – много хуже. В организме любого человека периодически появляются клетки с мутациями различной степени опасности. Это могут быть единичные дезертиры, которые быстро вылавливаются и уничтожаются «подразделением собственной безопасности» иммунной системы, а может быть целое «подполье», пока что ей не выявленное (клетки крови с «предраковыми» изменениями). Принимаемый с благими намерениями иммуномодулятор может дать диверсантам дополнительные силы (простимулировать клон клеток, ставший на путь «ракового перерождения»), и через несколько лет они «выйдут из подполья»: разовьется гемобластоз или «рак крови». Пока есть хоть небольшая вероятность такого развития событий, то есть неизвестны долгосрочные эффекты индукторов интерферона и иммуномодуляторов, они не должны массово применяться, особенно – у детей, у которых иммунная система только формируется.

А клинические исследования Кагоцела, которым можно бы было верить, проведены не были. Тем временем препарат не просто зарегистрирован и активно используется, - он попал в перечень Жизненно необходимых и важнейших лекарственных препаратов (ЖНВЛП), что автоматически открыло ему доступ к рынку госзакупок. Шутка о том, что «без Кагоцела никак нельзя выжить», не покажется смешной тысячам наших соотечественников, погибающих по причине отсутствия реально спасительного лекарства, - потому что оно не попало в перечень, а значит клинике практически невозможно его закупить.

Все англоязычные статьи, (в том числе приведенные в посте Анатолия Чубайса – это не клинические исследования, а посвященные иммуномодуляторам обзоры литературы и исследования Кагоцела, проведенные на культурах клеток и лабораторных животных. Они освещают лишь самый ранний этап создания лекарства. Вся история развития фармакологии говорит о том, что слепой перенос их результатов на людей чреват самыми разными осложнениями.

Очень важно понимать, что потенциальный рынок для противовирусных препаратов составляет многие десятки миллиардов долларов, так как заболеваемость вирусными инфекциями очень высокая. Если у инвесторов будет минимальная уверенность в том, что препарат хотя бы немного эффективен, они тут же проведут качественное клиническое исследование и опубликуют в приличном журнале, что откроет доступ к мировому рынку. Посмотрите на ситуацию с ОРВИ, вызванной новым коронавирусом, - MERS. Как вы думаете, сколько бы могли корейцы заплатить за упаковку нового эффективного противовирусного препарата? Почему они до сих пор ничего не знают про чудодейственные «индукторы интерфероны» и иммуномодуляторы, которые по логике должны быть эффективны против всех ОРВИ, включая коронавирус, вызывающий MERS?

Стратегия простая – если препарат продается (в России – на 2,5 млрд рублей в год!) –то не надо его лишний раз исследовать. Увы, объем продаж далеко не всегда свидетельствует об эффективности и качестве лекарства.

Анатолий Чубайс во время дебатов упоминал FDA, одобряющую лекарственные препараты для применения в США. Попробуйте найти хоть одно упоминание о Кагоцеле на сайте FDAили в международной базе клинических исследований Сlinicaltrials. В авторитетных научных журналах, в том числе российских, индексируемых крупнейшей мировой «научной библиотекой» Pubmed, не опубликовано результатов ни одного(!) рандомизированного клинического исследования препарата Кагоцел. Не нужно быть фармацевтом, чтобы из названий статей понять, что исследования проведены на грызунах и культурах клеток.

Анатолий Чубайс играет с нами в наперстки. Он пишет, что «всего в регистрационных клинических исследованиях приняли участие около 2000 пациентов», а дальше бравирует цифрой в 21 000 человек, якобы принявших участие в «пострегистрационном исследовании».

Чтобы понять, в чем Анатолий Чубайс лукавит и почему приведенные в списке литературы клинические исследования нельзя считать корректными, нужно обладать определенным уровнем базовой подготовки. Если говорить коротко, то современная медицина принимает в качестве доказательств эффективности только особый вид исследований – так называемые двойные слепые плацебо-контролируемые исследования. Они проводятся по очень жесткому плану, и должны включать точное описание сравниваемых групп пациентов, используемые критерии эффективности и безопасности, применяемые методы статистической обработки материала и развернутые результаты работы. (Популярно про клинические исследования, а также силу плацебо, поправку на которую всегда нужно делать, можно прочитать здесь)

Большинство материалов, которые упоминает Чубайс – это просто обзоры литературы, исследования низкого качества без рандомизации, а то и откровенные агитки. Не правда ли, не нужно быть статистиком, чтобы в этом убедиться? Есть несколько рандомизированных клинических исследований, однако из всей кипы материалов ни одно исследование не отвечает жестким критериям доказательности.

Самые «сильные» работы в досье - эта и эта - но и они были проведены как «простые слепые», т.е. исследователи знали, кто получает Кагоцел, а кто – плацебо, что могло сказаться на результатах работы. В первую работу был включен всего 81 человек, во вторую – 60 детей. 
Согласитесь, это совсем не «2 тысячи пациентов». В работах ничего не сказано про применяемые методы статистики, не приведены исходные характеристики исследуемых популяций пациентов, на основании которых сделан вывод об их сопоставимости. Огрехи настолько критичны, что ни в один уважающий себя медицинский журнал, ни западный, ни российский, эти исследования не принял. Поэтому они все и опубликованы в журналах «второй лиги», в которых вообще может не быть ни научного редактора, ни рецензентов.

Что касается пострегистрационного исследования, в которых приняли участие 21 тысяча человек, то это исследование наблюдательное, «неинтервенционное», то есть в нем не была поставлена принципиальная задача по изучению конкретного препарата Кагоцел, о чем, кстати, честно сказано в приведенной Анатолием Чубайсом таблице исследований.
Цифра 21 тысяча красивая, а за ней, если аккуратно выражаться, – пустота.

Список исследований Кагоцела

Этот список сам по себе очень интересен.

Из него, например, следует, что у взрослых не было проведено ни одного исследования III фазы (без которых регистрация формально невозможна), а у детей – ни одного исследования II фазы (необходимы для оценки безопасности и подбора дозировки).

Нигде не удается найти результатов упомянутых в нем ключевых исследований II фазы по лечению и профилактике гриппа, включавших 262 и 719 взрослых пациентов с гриппом и ОРВИ. Скорее всего, они вообще не были опубликованы.

Кстати, все главные обзоры исследований Кагоцела ссылаются на нигде не опубликованную(!) работу, проведенную «на базе НИИ гриппа РАМН, НИИ вирусологии им. Д.И. Ивановского РАМН и Военно-медицинской академии им. С.М. Киров в период 2000–2003 гг.», в которую в группы Кагоцела и плацебо включалось ровно по 550 пациентов.

Не нужно быть специалистом, чтобы увидеть, что ссылок на большинство работ из «регистрационного» досье в приведенных Антолием Чубайсом материалах нет. Статьи, размещенные на сайте Каголцела, писали совсем другие авторы. Господин Чубайс, как бы со всеми этими исследованиями ознакомиться? Кстати, еще очень хотелось бы видеть результаты фармако-экономических исследований, без которых формально препарат не может быть включен в список ЖНВЛП. И материалы, которые были поданы в FDA.

Ситуация с Кагоцелом, когда препарат, не прошедший должных испытаний, не просто выпускается на рынок, но и попадает в ЖНВЛП, увы, не уникальна для современной России. В отечественном фармбизнесе царят совершенно дикие нравы. Другие известные «противовирусные» препараты – амиксин, анаферон, арбидол, ингавирин, виферон, и тд – ничем не лучше кагоцела, а некоторые из них изучены еще хуже и, вполне возможно, даже более опасны.

Самое главное, мне трудно понять, как вообще Роснано решило инвестировать в Кагоцел? Если вы хотите сделать честный бизнес, то вкладывать средства в препараты, подобные Кагоцелу по меньшей мере глупо. Это примерно как разрабатывать оптимальную дубинку, когда над головой проносятся истребители. Индукция интерферона и неспецифическая («массированная») стимуляция иммунитета – это архаичные подходы, от которых на Западе практически отказались. Считается, что в настроенную тончайшим образом систему иммунитета не стоит лезть с разводным ключом. Нужно обеспечить защитным силам организма режим максимального благоприятствования – покой, обильное питье и правильное питание, организм не только сам справится с инфекцией, но и «обучится» быстрее отражать новые атаки вирусов. Главный вектор развития фармакологии – это создание вакцин и препаратов, бьющих непосредственно по вирусу, следующий шаг – сверхточное влияние на отдельные звенья иммунитета, которые сейчас только-только открываются.

И РОСНАНО не стоит удивляться, почему из всех ее спорных проектов именно за Кагоцел придется отвечать отдельно. Потому что, как говорил известный персонаж советского кино, «то –бензин, а то – дети».

Автор статьи - Ярослав Ашихмин.

Большое спасибо Ярославу за статью и помощь в анализе био-медицинских проектов РОСНАНО.

Что делать дальше? Вопрос важный, касается не только спора вокруг РОСНАНО, но и медицинской сферы вообще - препарат, к которому предъявляются такие претензии, не может быть в списке жизненно важных лекарств.

Я вижу два шага:

1. Публикация всех материалов исследований, упомянутых РОСНАНО, для независимого анализа. В первую очередь это касается:

А) Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел для лечения гриппа и других острых респираторных заболеваний у взрослых (2001 год, включено 262 пациента)
Б) Многоцентровое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел для неспецифической профилактики гриппа и острых респираторных заболеваний у взрослых в период массового подъема заболеваемости (2001 год, включено 719 пациентов)
В) Многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел для лечения гриппа и других острых респираторных заболеваний у детей в возрасте от 6 до 17 лет (2007 год, 120 детей)
Г) Многоцентровое слепое рандомизированное плацебо-контролируемое исследование по оценке эффективности и безопасности препарата Кагоцел для профилактики гриппа и других острых респираторных заболеваний у детей (2008 год, 180 детей)

2. Создание независимой экспертной комиссии (независимость которой будет признана людьми типа Ашихмина или Охотина - критиками Кагоцела), которая проведёт специальный открытый разбор всех исследований и публикаций о "чудо-лекарстве", задокументирует результаты своей работы и опубликует их полностью.

Если компания РОСНАНО заинтересована в том, чтобы её биомедицинские проекты не подвергались сомнениям, то эти два простых шага - в её интересах тоже.